细胞基及其衍生物水凝胶应用于炎症类疾病治疗近期研究进展
发表时间：2022-11-03 16:25
原创 EFL EngineeringForLife
细胞基及其衍生物水凝胶相比传统水凝胶，具有更高的生物安全性、多样的生物学功能，涉及到细胞、蛋白、核酸等多个层次，被广泛应用于诊断、治疗、人造皮肤和组织工程等方面，取得不错的治疗效果。随着水凝胶体系的深入功能化研究，更多细胞基及其衍生物水凝胶体系被设计开发出来，在体内发挥不同的生物学功能。例如，具有多功能性的细胞裂解液制备成的水凝胶可以有效地实现体内部分免疫细胞功能的调控；蛋白/核酸等水凝胶体系可以针对性提高某些疾病的体内蛋白药物含量，相关的实验结果均显示在动物体内呈现出良好的疾病治疗效果。这种生物多功能的水凝胶体系可用于加速临床中生物医用水凝胶治疗体系的开发，提高肿瘤、自身性免疫类等相关疾病的治疗效果。对于细胞基及其衍生物水凝胶的生物学效应及毒性的研究将作为生物医药研究中的重大创新，极大拓展了生物医用类水凝胶在临床疾病治疗中的应用前景。近年围绕细胞基及其衍生物水凝胶治疗体系的相关研究呈井喷式的发展，至今有关论文发表数量已经累计上万篇。在此，我们挑选了最新发表的数篇论文进行详细介绍，方便大家进行相关内容的学习以及了解该领域的发展近况。
1. Advanced Healthcare Materials：富血小板裂解液血浆大孔水凝胶支架长期招募内源性M2巨噬细胞修复关节软骨缺损
简介：软骨损伤后，大量单核/巨噬细胞浸润临近滑膜，滞留在滑膜组织中的巨噬细胞转化为活化巨噬细胞(M1)，分泌促炎细胞因子诱导持续炎症反应和软骨细胞凋亡。然而，目前临床软骨修复治疗很少能达到长期的抗炎调节和满意的结果。为了应对这些挑战，中国科学院大学温州研究院Junjie Deng教授开发了一种富含血小板溶解物的血浆大孔水凝胶(PLPMH)支架，可持续招募和极化内源性抗炎巨噬细胞(M2)，以改善软骨缺损修复。PLPMH支架可通过逐步降解稳定释放鞘氨醇1-磷酸和蛋白，从而诱导M2巨噬细胞迁移或M0巨噬细胞迁移并极化至M2表型，提高抗炎细胞因子的分泌。此外，PLPMH支架在体内的炎症反应可以忽略不计，可以促进内源性M2巨噬细胞大量长时间浸润，提供局部抗炎微环境，甚至可以持续42天。在兔软骨缺损模型中，PLPMH支架可以增加M2巨噬细胞比例，促进软骨组织再生。这些研究支持PLPMH支架通过提供抗炎和促进再生的微环境，在关节软骨组织工程中可能具有很大的潜力。相关工作“Long-Term Recruitment of Endogenous M2 Macrophages by Platelet Lysate-Rich Plasma Macroporous Hydrogel Scaffold for Articular Cartilage Defect Repair”于2022年1月7日发表在Advanced Healthcare Materials杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adhm.202101661
2. International Journal of Ophthalmology：人血小板裂解液/纤维蛋白水凝胶处理后的人角膜内皮细胞与Y-27632 ROCK抑制剂的比较培养:体外和体外研究
简介：组织工程和细胞治疗研究的进展为角膜内皮疾病患者提供了创新的治疗方案。伊朗医学科学沙希德·贝赫什提大学Mozhgan Rezaei Kanavi教授比较使用人血小板溶解物(HPL)/纤维蛋白水凝胶和使用Y-27632 ROCK抑制剂在体外和离体条件下培养人角膜内皮细胞(HCECs)的潜在影响。制备了人角膜内皮功能障碍的体外模型，结果相比之下，HPL/Fibrin水凝胶处理的细胞存活率与Y-27632 ROCK抑制剂处理的细胞存活率相似，但两种处理的细胞存活率均高于对照组(FBS)。HPL/纤维蛋白水凝胶与Y-27632 ROCK抑制剂对HCECs的生长和粘附具有相似的诱导作用，但是用HPL/纤维蛋白水凝胶处理细胞的一个明显优势是，它是一种无异种和生物相容性的材料，在未来的临床应用中可以有自体应用。相关工作“Comparative culture of human corneal endothelial cells following treatment with human platelet lysate/fibrin hydrogel versus Y-27632 ROCK inhibitor: in vitro and ex vivo study” 于2022年1月13日发表在International Journal of Ophthalmology杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1007/s10792-021-02136-x
3. Biomaterials Science：通过外科手术肿瘤来源的个性化水凝胶疫苗抑制肿瘤复发和转移
简介：肿瘤复发和转移已成为临床肿瘤治疗中的棘手问题。疫苗介导的抗肿瘤免疫反应已成为一种显著的术后抑制肿瘤复发和转移。然而，有限的肿瘤抗原并不利于触发完全抗原特异性T细胞介导的免疫反应。中国科学院大学温州研究院Junjie Deng教授开发了一种基于手术切除肿瘤细胞裂解液的含有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的水凝胶疫苗系统。该水凝胶是由肿瘤细胞裂解液在低温下交联形成的。从水凝胶中释放GM-CSF以招募树突状细胞，这提供了一个完全个性化的肿瘤抗原池。它们被结合在一起以促进强大的抗原特异性T细胞的产生。将个性化的水凝胶植入手术部位，刺激抗肿瘤免疫反应，抑制残留的肿瘤细胞。令人高兴的是，这种个性化的水凝胶结合程序化死亡配体1抗体(αPD-L1)，在术后小鼠肿瘤模型中很好地抑制了肿瘤的复发和转移。结果表明，个性化水凝胶的开发和αPD-L1的结合为预防肿瘤复发和转移提供了一种新的策略。相关工作“Inhibition of tumor recurrence and metastasis via a surgical tumor-derived personalized hydrogel vaccine” 于2022年1月12日发表在Biomaterials Science杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1039/d1bm01596f
4. Advanced Materials：具有蛋白质编码的独立RNA水凝胶用于亚区域化翻译
简介：RNA可以自我折叠成复杂的结构，在蛋白质合成和催化中充当主要的生物调节因子。由于结构基元和功能多样性的丰富，RNA已被用于设计自然定义的目标，尽管其固有的化学不稳定性和缺乏技术。成均馆大学Soong Ho Um教授通过连接和滚动循环转录形成RNA G-四联体开发了一种强大的、独立的RNA水凝胶，能够在亚区域的相分离翻译环境中催化活性和增强几种蛋白质的表达。这些观察结果表明，这种水凝胶将扩大RNA研究，并影响实际的RNA原理和应用。相关工作“Protein-Encoding Free-Standing RNA Hydrogel for Sub-Compartmentalized Translation”于2022年4月4日发表在Advanced Materials杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202110424
5. Scientific Reports：人胰腺ECM水凝胶优化了胰岛微环境的三维建模
简介：细胞外基质(ECM)扮演着多种角色，包括通过结构和生化相互作用支持细胞。为了更好地理解和支持胰岛健康，并重现原生胰岛环境，威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院Jon S. Odorico教授希望有一个平台可以让胰岛细胞与天然的ECM接触培养，证明了从脱细胞的人类胰腺中衍生出一种实用且持久的水凝胶，支持人类胰岛的生存和功能。与无胰腺基质培养的胰岛相比，嵌在这种水凝胶中的胰岛显示葡萄糖和KCl增加了胰岛素分泌，并改善了线粒体功能。在扩展培养中，与悬浮培养相比，水凝胶共培养显著降低了细胞凋亡水平，并保存了受控的葡萄糖响应功能。与原位胰岛相比，离体胰岛的内分泌和非内分泌细胞排列发生改变;水凝胶保存了与原位观察更相似的岛状结构。RNA测序证实，悬浮培养和水凝胶培养胰岛的基因表达差异很大程度上属于与细胞外信号传导和粘附相关的基因本体论术语。天然胰腺ECM可改善离体胰岛的生存和生理机能。相关工作“A human pancreatic ECM hydrogel optimized for 3‑D modeling of the islet microenvironment” 于2022年5月3日发表在Scientific Reports杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41598-022-11085-z
6. ACS Applied Materials & Interfaces：动态生物反应性DNA水凝胶与端突来源的外泌体的双功能干细胞结合促进糖尿病骨再生
简介：高血糖和过表达的促炎细胞因子、蛋白酶(如基质金属蛋白酶、MMPs)等显著影响糖尿病(DM)患者骨缺损的再生。鉴于外泌体是一种很有前途的纳米材料，重庆医科大学Jinlin Song教授报道了来自根尖乳头源性外泌体(SCAP-Exo)的干细胞在体外促进血管生成和成骨的优异能力，开发了一种生物反应性聚乙二醇(PEG)/DNA混合水凝胶，以支持SCAP-Exo的可控释放，用于糖尿病骨缺损。该系统可能由病理线索(MMP-9)的升高触发，以响应动态糖尿病微环境。进一步证实了可注射的scap -外源性PEG/DNA混合水凝胶对糖尿病大鼠下颌骨缺损具有促进血管蒂骨再生的作用。此外，miRNA测序提示SCAP-Exo的双功能机制可能与miRNA-126-5p和miRNA-150-5p的高表达有关。为设计有前景的生物反应性外泌体递送系统提供了有价值的见解，以改善糖尿病患者的骨再生。相关工作“Dynamically Bioresponsive DNA Hydrogel Incorporated with DualFunctional Stem Cells from Apical Papilla-Derived Exosomes Promotes Diabetic Bone Regeneration”于2022年3月28日发表在ACS Applied Materials & Interfaces杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsami.2c02278
7. Biomaterials Advances：可溶解的微凝胶模板大孔水凝胶控制细胞组装
简介：间充质干细胞(MSCs)为基础的治疗已被广泛用于促进组织再生和调节免疫/炎症反应。间充质干细胞的治疗潜力可以通过形成多细胞球形进一步提高。同时，具有大孔结构的水凝胶有利于提高细胞负载基质的传质性能。印第安纳大学-普渡大学Chien-Chi Lin教授报告了利用可快速溶解的球形细胞载微凝胶制备MSC载大孔水凝胶支架。采用串联液滴微流控技术和巯基降冰片烯光聚合技术，制备了一种新型快速降解高分子聚乙二醇降冰片烯-多巴胺(PEGNB-Dopa)可溶微凝胶。载细胞的PEGNB-Dopa微凝胶随后被包裹在另一个体积水凝胶基质中，其多孔结构是由PEGNB-Dopa微凝胶的快速降解有效地产生。这种原位成孔方法的细胞相容性已被证明与多种细胞类型。此外，调整块体水凝胶的刚度和细胞粘附性，可以形成固体球或空心球。实心或空心MSC球体的组装导致AKT通路的差异激活。最后，在大孔水凝胶中原位形成的MSCs固体球状体显示了HGF、VEGF-A、IL-6、IL-8和TIMP-2的强劲分泌。该平台为形成细胞负载的大孔水凝胶提供了一种创新的方法，用于未来的各种生物医学应用。相关工作“Dissolvable microgel-templated macroporous hydrogels for controlled cell assembly” 于2022年2月14日发表在Biomaterials Advances杂志上。
原文链接：
http://dx.doi.org/10.1016/j.msec.2022.112712
8. International Journal of Molecular Sciences：具有细胞外囊泡缓释的重组人胶原蛋白水凝胶的制备及皮肤创面愈合
简介：现有的治疗方法难以有效促进皮肤创面愈合，这对临床治疗提出了严峻的挑战。干细胞分泌的细胞外囊泡(EV)已被证明有助于伤口组织的再生和修复，但它们不能被靶向和持续，这严重限制了它们目前的治疗潜力。重组人胶原蛋白III (rhCol III)具有水溶性好、无病毒隐患、排异率低、生产工艺稳定等优点。为了实现EV的位点特异性缓释，南开大学Shufang Wang教授通过与链霉菌的谷氨酰胺转胺酶交联制备了rhCol III水凝胶，该凝胶具有孔径均匀、生物相容性好等特点。rhCol III - EV水凝胶能有效促进巨噬细胞由M1型向M2型的转变、L929细胞的迁移能力以及人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的血管生成。此外，在糖尿病大鼠皮肤损伤模型中，rhCol III - EV水凝胶被证明可以通过抑制炎症反应和促进细胞增殖和血管生成来促进伤口愈合。结果表明，rhCol III -EV水凝胶可作为一种新型的EV传递生物材料，在皮肤创面愈合方面具有重要的应用价值。相关工作“Preparation of Recombinant Human Collagen III Protein Hydrogels with Sustained Release of Extracellular Vesicles for Skin Wound Healing” 于2022年6月3日发表在International Journal of Molecular Sciences杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.3390/ijms23116289
9. Carbohydrate Polymers：一种富含MnO2纳米酶的透明质酸/血小板血浆水凝胶有效地缓解体内骨关节炎
简介：由于其复杂的发病机制，骨关节炎(OA)的症状不能通过使用单一的功能成分完全治愈。浙江大学Changyou Gao教授通过将牛血清白蛋白(BSA)-MnO2 (BM)纳米颗粒(NPs)分散到透明质酸(HA)/富血小板血浆(PRP)凝胶网络中，通过席夫碱反应交联，制备了MnO2纳米酶包被水凝胶。由于希夫碱键的自愈性和pH响应特性，水凝胶不仅具有粘补功能，而且在PRP中表现出pH响应释放BM NPs和生长因子。BM NPs可减轻严重氧化应激，PRP可促进软骨细胞增殖。在大鼠OA模型中，HA/PRP/BM水凝胶显著抑制软骨基质降解。体外和体内研究表明，该新型水凝胶平台可通过机械耗散的协同作用抑制骨关节炎的发展，抑制炎症反应，促进软骨修复，在骨性关节炎的治疗中具有重要的应用前景。相关工作“A hyaluronic acid/platelet-rich plasma hydrogel containing MnO2 nanozymes efficiently alleviates osteoarthritis in vivo” 于2022年5月25日发表在Carbohydrate Polymers杂志上。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.119667
10. ACS Applied Bio Materials：通过重组细菌胶原-透明质酸水凝胶构建可调控的肿瘤微环境
简介：肿瘤微环境的模型需要控制机械和生化特性，以确保准确模拟患者的疾病。与纯天然或合成材料相比，将重组蛋白片段与合成支架配对的杂交方法显示出许多优势。新南威尔士大学Kristopher A. Kilian教授展示了一种重组细菌胶原样蛋白(CLP)的生产，用于巯基烯与降冰片烯功能化透明质酸(NorHA)的配对。合成的水凝胶材料显示了可调节的模量，具有类似天然肿瘤基质的应变加强行为的证据。加入半胱氨酸末端肽结合基序来调整细胞粘附点。模块化混合凝胶显示了良好的生物相容性，并被证明可以控制MCF7和MD-MBA-231乳腺腺癌细胞的粘附、增殖和侵袭特性。多种结构和生物活性成分的容易集成为基础研究和药物开发提供了一个强大的框架来形成肿瘤微环境模型。相关工作“A Tunable Tumor Microenvironment through Recombinant Bacterial Collagen-Hyaluronic Acid Hydrogels”于2022年5月22日发表在ACS Applied Bio Materials杂志上。
图10 重组杂化胶原样蛋白(CLP)、去冰片烯功能化透明质酸水凝胶(NorHA)示意图
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